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総説（REVIEW ARTICLE）

SARS-CoV-2（COVID-19）感染の概要：補助療法としての水素分子の重要性
An Overview of SARS-CoV-2 (COVID-19) Infection:The Importance of Molecular Hydrogen as an Adjunctive Therapy.




概要（ABSTRACT）

SARS-CoV-2は、COVID-19疾患を引き起こす新興のβ-コロナウイルスであり、主に肺感染症として現れ、感受性の高い患者では重度の急性呼吸窮迫に急速に進行する可能性があります。重度の肺感染症の最初の報告は2019年12月に最初に発生し、中国の武漢市保健委員会によって世界保健機関に報告されました。数か月以内にSARS-CoV-2は世界中に急速に広まり、前例のないパンデミックがすべての人の住む大陸に広がり、この新しい伝染と戦うために複数の分野を含む研究への国際的な反応を引き起こしました。

水素分子（H2）は、多くの病気、特に炎症性物質や活性酸素/窒素種の過剰産生を伴う病気の新たな効果的な治療法としての可能性を示しています。 SARS-CoV-2感染の調査に関連するのは、H2が慢性炎症性肺疾患の治療に治療的性質を持っていることを示唆する報告が増えていることです。そのため、この二原子ガスがCOVID-19の重度の肺症状を緩和する可能性があります。

ここでの目的は、SARS-CoV-2に関する現在の研究をレビューし、水素分子による治療がSARS-CoV-2感染時の細胞応答にどのように影響するかをよりよく理解することです。

キーワード（KEYWORDS）

・COVID-19（新型コロナウイルス感染症）
・サイトカインストーム
・水素分子
・活性酸素種
・SARS-CoV-2
・ウイルス

略語（ABBREVIATIONS）

・ACE2（アンジオテンシン変換酵素-2）・ARDS（急性呼吸窮迫症候群）・ATP（アデノシン三リン酸）・BALF（気管支肺胞洗浄液）・CAT（カタラーゼ）・CDC（疾病管理予防センター）・COPD（慢性閉塞性肺疾患）・COVID（コロナウイルス科感染症）・DUOX（デュアルオキシダーゼ）・GAPDH（グリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ）・GM-CSF（顆粒状マクロファージコロニー刺激因子）・GSH（還元型グルタチオン）・GST（グルタチオンS-トランスフェラーゼ）・H2（水素分子）・HBV（B型肝炎ウイルス）・HO-1（ヘムオキシゲナーゼ-1）・HRW（水素が豊富な水）・IF（インターフェロン）・IL（インターロイキン）・MDA（マロンジアルデヒド）・MAPK（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）・MERS（中東呼吸器症候群）・MPO（ミエロペルオキシダーゼ）・MODS（多臓器不全症候群）・NADH（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）・NADPH（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）・NF-κB（活性化B細胞の核因子カッパ-軽鎖エンハンサー）・Nrf2（核因子赤芽球2関連因子2）・NOX（NADPHオキシダーゼ）・ORF（オープンリーディングフレーム）・ROS（活性酸素種）・RNS（活性窒素種）・SARS（重症急性呼吸器症候群）・SOD（スーパーオキシドジスムターゼ）・TNF-α（腫瘍壊死因子α）・WHO（世界保健機関）・XOD（キサンチンオキシダーゼ）

コンテンツ（CONTENTS）



1.はじめに

水素分子（H2）は、2.016 g / molの低分子量を持つ、非荷電、非極性、二原子分子です。これらの特性により、H2は細胞膜とミトコンドリアなどの細胞小器官の周囲で発生する膜の両方を介して拡散するため、H2は薬用に非常に適しています [01][02]。膜を横切るH2の分布は、電気化学的勾配の影響を受けず、脂質二重層の疎水性相を通過できます。これにより、分子水素が細胞質ゾル反応と細胞小器官の生化学に影響を与えることができます。これらの基本的な特性により、H2は、代謝調節やレドックスホメオスタシスなどの機能不全の細胞内プロセスを標的とする理想的な治療薬になります。感染症と非感染症の両方の病的進行に大きく寄与することが報告されているこれらの生物学的要因の両方[03]。

21世紀の初め以来、コロナウイルスは2つの主要な世界的大流行を引き起こしました。2003年、10％の致死率で、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス-1（SARS-CoV-1）がユニークでオリジナルのヒト収縮性ウイルスとして出現し、世界中に広まり、アフリカ、アジア、 ヨーロッパ、および北アメリカと南アメリカの両方[04]。さらに、2012年には、サウジアラビアで別の現代的で人獣共通感染症のコロナウイルス、中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS-CoV）が出現しました[05]。

コロナウイルス感染症2019（COVID-19）は、SARS-CoV-2ウイルスによって引き起こされ、新たな呼吸器疾患です。SARS-CoV-2は、ポジティブセンスの一本鎖RNAで構成されるヒトからヒトへの伝染性コロナウイルスの新株です。 この病気は、2019年後半に、中華人民共和国湖北省武漢市で最初に発生しました。中国政府は最初に2019年12月31日に発生を報告し、その月以内に世界保健機関（WHO）が公的緊急事態を宣言しました（2020年1月30日）。6週間も経たないうちに（2020年3月11日）、WHOはCOVID-19が世界的大流行の状態に達したと発表しました。この急速な広がりは、少なくとも部分的には、ウイルスの基本的な感染率が発見時に2.2を超えると予測されているためです[06]。

COVID-19は、無症候性であるが汚染性の症状から、37.8oCを超える発熱を伴う乾いた持続性の咳を定期的に呈する患者の呼吸器感染症の明らかな症状まで、さまざまな症状を示すことが知られています。一部の個人では、これらの症状は急速に進行する可能性があります-機械的な呼吸装置からの支援を必要とする肺胞の損傷による呼吸不全に急速に進行します。 COVID-19はまた、サイトカインストームと呼ばれる炎症性生化学物質の過剰産生を引き起こす可能性があります。 H2療法は、破壊的な活性酸素/窒素種（ROS / RNS）の修復と過度の炎症の軽減により、肺胞細胞への損傷を軽減することが提案されています[07]。間違いなく、臨床現場でのH2利用の主要な機能の1つは、大沢らによって最初に実証された選択的ROS抗酸化特性です。（2007）虚血/再灌流傷害の齧歯類モデル[8]。彼らの結果は、有害なヒドロキシルラジカル（OH˙）とペルオキシナイトライト（ONOOˉ）分子の選択的還元を説明していますが、重要なシグナル伝達分子である過酸化水素（H2O2）と一酸化窒素（NO˙）の還元はありません[08]。同様に、抗炎症作用と選択的抗酸化作用の両方と相まって、生体膜を介して拡散する能力により、H2は、急性および重度のSARS-CoV-2症状の根底にある有害なサイトカインストームの影響を弱める可能性があると提案されています[09]。


図1.典型的なコロナウイルス科の電子顕微鏡写真。 青い矢印は、キャプシドの周りにハローまたはコロナを形成する外部糖タンパク質を示しています。 未知の作者による写真は、CCBY-SAクリエイティブコモンズの下でライセンスされています。

しかし、現在、治療戦略は国によって異なり、世界的に受け入れられ、決定的な治療計画に関するコンセンサスはまだ合意されていません。 それにもかかわらず、中華人民共和国国家衛生委員会は、水素分子の吸入とともに、さまざまな抗ウイルス薬（ロピナビル、リトナビル、リン酸クロロキンなど）の投与を含む詳細な介入戦略を提供しています（66： 33％; H2：O2）鼻カニューレを介して送達できる補助療法として[10]。 このレビューは、世界的大流行を引き起こした新しいコロナウイルスであるCOVID-19の現在の研究を評価し、H2による治療が重症SARS-CoV-2感染時の細胞応答にどのように影響するかをよりよく理解することを目的としています。

2. COVID-19：新しい伝染への「ハロー」

通称COVID-19ウイルスと呼ばれるSARS-CoV-2（GenBankアクセッション：MN908947）は、2019年12月に中国の武漢市で出現したSARS関連コロナウイルス種の一部であり、分類学的に分類されたのはごく最近のことです。 下記にある表1に詳細が示されているように、当初、WHOは2020年1月12日に新型コロナウイルスを「2019-nCoV」と名付けました[11]。



しかし、国際ウイルス分類委員会によると、2020年2月11日までに、SARS-CoVとの高い相同性もあって、Se-vere急性呼吸器症候群コロナウイルス-2（SARS-CoV-2）という名前が2019-nCoVに取って代わりました。 -1、SARS-CoV-2感染によって引き起こされる病気はCOVID-19と指定されました[12]。この新しい伝染の徹底的かつ迅速な研究により、SARS-CoV-2は、透過型電子顕微鏡を使用して視覚化したときにコロナまたはハロー形状を形成する糖タンパク質の外側接着コーティングを備えたエンベロープウイルスであることが明らかになりました（図1）。個々のコロナウイルスは現在、α、β、γ、およびδの4つのクラスに分類されています。現代の報告では、α株とβ株は哺乳類の宿主に感染するが、γとδは現在鳥類にのみ感染すると考えられている[13]。 SARS（GenBankアクセッション：AY278488.2）（2003/4）やMERS（Gen-Bankアクセッション：NC_019843.3）（2015）などのウイルスの発生は、特にβ-コロナウイルスは種間を移動する能力があることを実証しました[14]。現在までに、ヒトに病気を引き起こすことが知られているコロナウイルスは6つだけであり、4つ（α-HCoV-229E、α-HCoV-NL63、β-CoV-HKU1、およびβ-HCoV-OC43）が通常は克服できることが知られています。風邪に匹敵する軽度の呼吸器感染症[15]。他の2つのウイルス、SARS-CoV-1とMERS-CoV（それぞれ人獣共通感染症はコウモリとラクダを介して発生します）は、重度の呼吸困難を引き起こし、心血管、肝臓、腎臓の損傷を含む複数の併存疾患を発症または悪化させ、多臓器不全や死亡を引き起こすことが知られています[16]。

3.伝達、潜伏期、および症候学

多くの呼吸器ウイルス感染パターンと一致して、SARS-CoV-2は、通常吸入される、または目、口、または鼻腔の軟組織に到達するエアロゾル液滴を直接通過します。感染は、ドアハンドルやバニスターなどの固い表面から伝染が伝染する可能性のあるビリオンとの間接的な接触によっても発生する可能性があります。ウイルスが最大3日間生存し、生存し続けることができることを示唆する証拠があります（たとえば、鋼、プラスチック、段ボール上）[17]。

SARS-CoV-2は毒性があり独特の病原体であるため、まだ十分に理解されていません。したがって、ウイルス感染の疫学的状態を理解するには、早期かつ正確な診断が不可欠ですが、急性の影響を受けた患者の回復には、迅速で効果的な治療戦略が不可欠です。王らによる研究。 COVID-19の潜伏期間は2日から14日の範囲であり[18]、Laurとその仲間によるさらなる研究[19]により、潜伏期間の中央値は5。1日と推定された（95％CI、4.5から5。8日）、11。5日以内に症状を発症している人の97.5％（CI、8。2〜15。6日）。驚くべきことに、症状を示すことと死亡することの間の範囲は6〜41日であり、平均14日であると決定されています[19]。ただし、これらの数値は、患者の年齢や民族、免疫系の状態など、個人差に大きく依存していることに注意してください。説明のために、症状の発症と重度の症状との間の期間-腫瘍学は70歳以上の患者の間でより短い[7]。他の個人では、感染は無症候性キャリア状態から肺炎や急性呼吸器疾患に至るまで、さまざまな形で現れることが示されています。下痢などの胃腸症状は、一部のCOVID-19患者でも認められており、SARS-CoV-1に感染した患者でもこの現象が観察されています[20]。現在報告されている症状の範囲は、病気の知識が増えるにつれて、ウイルスのスクリーニングと検査への強力なアプローチを示唆しています。たとえば、尿と糞便のサンプル検査は、抗体または抗原の検出の比較的単純で非侵襲的な手段を提供し、個人の感染状態の評価を可能にします。また、SARS-CoV-2の感染率を制御しようとする場合、感染していることに一般的に気づいていない無症候性の保菌者を介して感染が可能であることが懸念されます。これはしばしば、特に高齢者、以前に入院した患者、および医療従事者を含む脆弱なグループ間での伝達の強化をもたらす可能性があります[21]。

COVID-19の患者で観察されている一般的な症状は、呼吸器系に関連しており、持続性であるが非生産的な咳、呼吸困難、発熱、および重度の急性呼吸器症候群に急速に進行する可能性のある肺炎を含むことがよくあります。そして死さえも[22]。SARS-CoV-1およびMERSと比較して、SARS-CoV-2は新しいβ-コロナウイルスであり、COVID-19呼吸器疾患を引き起こし、人口の一部で急性呼吸窮迫症候群（ARDS）にさらに進行する可能性があります[ 23]、特に高齢者、免疫不全、または既存の呼吸器疾患や代謝性疾患などの基礎疾患のある人[24]。ARDSは、II型細胞の過形成と膜透過性を伴う重度の肺感染症の一般的な結果であり、サーファクタント産生肺胞細胞の構造的完全性を危険にさらします[25]。重度のCOVID-19の患者における追加の合併症は、多臓器不全症候群（MODS）に進行する可能性のある心臓血管系および腎臓系で、即時の生命を脅かす状態として現れることが指摘されています[12]。COVID-19の差別的同定には、酸素化指数、ミエロペルオキシダーゼ（MPO）活性、および気管支肺胞洗浄液（BALF）[26]の評価が含まれる場合があります。これらはすべて、この特定の感染症の死亡率を間違いなく増加させるパラメータです。

4.疫学

COVID-19の報告された症例は国によって異なりますが、一部には報告戦略、検査の正確さ、および各国の検査能力の不規則性が原因です。2020年5月21日の時点で、Worldometer [27]、WHO、CDC、およびNHSの報告によると、ヨーロッパでの症例の総数は1,843,269であり、そのうち166,089人が死亡しています。さらに、854,065件のアクティブなケースがあり、10,891件が重大または重大と見なされています。北米では、症例の総数は1,766,177であり、合計108,275人が死亡していると報告されています。活動的な症例は1,189,424として記録され、18,977の症例は救命救急を必要とします。

アジアでは、これまでに報告された症例の総数は875,625であり、そのうち26,051の症例が致命的でした。アジアの活動性感染率は343,504に等しく、これらのうち4,941が重大なケースと見なされます。南アメリカ諸国では合計521,321例が発生し、そのうち26,779人がCOVID-19感染に起因しています。

南米でも300,751件の活動性感染症が報告されており、10,583件が救命救急を必要としています。

アフリカでは、症例の総数は97,905人で、死亡者数は3,022人、活動性感染症は55,260人で、そのうち288人だけが深刻であると考えられています。

オセアニアの総症例数は8,688人に達し、121人が死亡し、542人の患者が進行中の症状を示し、そのうち10人が救命救急治療を受けていました[27]。

これは、確認されたCOVID-19症例のおよそ4.62％の世界的な死亡率に相当し、アフリカ（3.09％）またはアジア（2.97％）と比較した場合、ヨーロッパ（9.01％）および北アメリカ（6.13％）で顕著な増加が見られます。

5.ゲノムの同定


図2.ウイルススパイクタンパク質のアミノ酸配列アラインメント。 SARS-CoV-2（Covid-19）は黒、SARS-CoV-1（SARS）と人獣共通感染症は紫、コウモリ由来のHKU3は緑です。アステリックス（*）は、シーケンスの変更がないことを示します。（:)は、Covid-19配列におけるアミノ酸の保存された変化を示します。 （空白）は、3つの種すべてにわたるアミノ酸の変化を示します。（–）は省略されたアミノ酸を示します。
Protein sequences obtained from https://www.uniport.org

COVID-19は、ヒト集団全体に急速に蔓延しているパンデミック株として決定されているため、SARS-CoV-2ゲノムの配列決定が不可欠でした。元々は中国の武漢市の研究者によって2019年12月から12月に実施され、最初のゲノム配列が利用可能になりました。世界中の研究者が利用できるようになり、多くの国で複数の分析が行われ、元の配列がさらに確認されました[28]。SARS-CoV-2のゲノムは29.891kbの長さで、38％のG / C含量があると報告されています[16]。他の文書化されたコロナウイルスと同様に、SARS-CoV-2ゲノムには、27のタンパク質をコードする14のオープンリーディングフレーム（ORF）が含まれています。ゲノムの5 '末端領域のORF1とORF2は、ウイルス複製に重要な15の非構造タンパク質をコードし、ゲノムの3'末端領域はスパイク（S）、エンベロープなどの構造タンパク質をコードします。 （E）、膜（M）、ヌクレオカプシド（N）、および8つの追加のアクセサリータンパク質[29]。SARS-CoV-2の同定に特に興味深いのは、ウイルスの宿主細胞への付着に関与する構造的糖タンパク質です。興味深いことに、SARS-CoV-1とSARS-CoV-2はどちらも、気道上皮と肺実質組織にあるカルボキシペプチダーゼであるアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）を受容体として利用しています[30][31]。


図3.Covid-19の分子病態生理学とH2療法の潜在的な役割の概略図。 パネルAは、SARS-CoV-2感染によって引き起こされる細胞防御機構を示しており、院内介入が必要になることがよくあります。 パネルBは、COVID-19に関連する重度の症状の軽減につながる炎症誘発性因子の減弱を示しています。

SARS-Cov-2の（S）タンパク質は、2つのサブユニットで構成されています。外側のS1サブユニットは宿主細胞への接着を開始し、S2サブユニットはウイルスと細胞の融合を担っています[31]。

図2は、SARS-CoV-1、SARS-CoV-2、およびコウモリ由来のHKU3コロナウイルスの（S）タンパク質のアミノ酸配列の詳細と比較を示しています。それぞれの配列の変化は、これらの特定のウイルスの接着のさまざまなメカニズムを説明し始める可能性があり、したがって、（S）タンパク質は医学的介入の潜在的な標的として非常に興味深いものです。

SARS-CoV-2ゲノムを精査すると、SARS-Cov-1と79％の配列相同性、MERSと50％の類似性が明らかになります[16]。SARS-CoV-1とSARS-CoV-2はACE2受容体を利用して獲得します。体内に侵入すると、MERS-CoVはジペプチジルペプチダーゼ-4の優先度を示します[32]。これは、ウイルスの接着および/または複製を効果的に中和する適切な薬剤を検討する際に関連する要因になる可能性があります。さらに、これらのウイルスの同等の配列は、現在のヒト関連コロナウイルスが中国の地元のコウモリコロニーから変異していることを示唆しています。

ウーら（2020）しかし、コウモリは中国文化の栄養の繊細さであると考えられており、これは感染経路の可能性を提供する可能性があるが、これらの製品は現在の発生の中心であると考えられる生鮮市場では入手できなかったと報告している[33]。系統発生分析[34]と並んで、タンパク質アラインメント配列が多くの種で同様の受容体タンパク質が記述されていることを示しているため、これは懸念の原因です。したがって、鳥、ヘッジホッグ、ヘビなどの代替または中間宿主の可能性が高まります。カメ、または保護された鱗甲目は、すべてウーハン市で市販されていることが知られています[33]。

SARSの自然宿主としてのコウモリの可能性の証拠-CoV-2は、ZhouらによってNatureに掲載されました。彼は、BatCoV RaTG13（GISAIDアクセッション：EPI_ISL_402131）と96.2％の配列類似性を示しました。これは、自然の宿主がコウモリ（vespertilio）種であるウイルスです[35]。

Shereenと同僚による進行中の研究は、SARS-CoV-2がSARS-CoV-1と比較してより高い伝送速度を持っていることを示唆しています。これは、SARS-CoV-2ウイルスのRBD領域における（S）タンパク質の遺伝子組換えの結果であると考えられており、これはさらに、ウイルスのヒトへの付着能力の増加を説明すると仮定されています。 ACE2受容体[36]。

6.COVID-19およびROSの関与に対する免疫応答

SARS-CoV-2感染中、他の呼吸器感染症と同様に、主要な上皮反応は、サイトカイン、ケモカイン、成長因子などの生理学的苦痛タンパク質を産生および発現することです。これらには、白血球を感染部位に向けて動員する役割を持つインターロイキンファミリーのものが含まれます[37]。炎症性メディエーターはまた、ミトコンドリア内のROSの産生を増加させます。特に、ROSは、動員された食細胞からの呼吸バースト中にこれらの酸化的実体の生成に関与するNOX酵素（例えば、NOX2）のアップレギュレーションされた発現によっても生成されます[38]。これは周期的に進行する可能性があり、サイトカインはROS活性をアップレギュレートし、ROSの上昇はサイトカイン発現の増加につながります。これは、図3に示すように、COVID-19患者で広範囲で生命を脅かす実質組織の損傷が発生するメカニズムとして提案されています[22]。

細胞膜が破られると、宿主細胞は、腫瘍壊死因子α（TNF- α）および顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）を含む様々な成長因子。 COVID-19感染中の酸化環境の増加を考慮する場合に関連するのは、二相性サイトカインであるインターロイキン-6（IL-6）を発現することが知られているCD14 +およびCD18 +単球の発現を特に誘導するGM-CSFの増加です[39]。

この特定のサイトカインが急性期免疫応答の媒介に大きく関与しているため、IL-6の発現はCOVID-19感染中に重要になります。病原体または病気の原因を根絶しようとする体温の上昇、ならびに炎症性免疫細胞、主に好中球およびマクロファージの活性化を伴う防御的な生理学的反応[40]。

さらに、炎症性顆粒球は、誘導性NADPHオキシダーゼ（例えば、iNOX4）によって生成される酸化バーストを介して、酸化環境の増加に寄与する主要な要因であると考えられています。
ロイコ内の酵素-病原体に対する防御において大量のROS / RNS種の放出を可能にする細胞。一酸化窒素シンターゼ（iNOS、nNOS、eNOS）やデュアルオキシダーゼ（DUOX1 / 2）などの専用酵素も細胞ストレスイベント中のROS / RNSの増加に寄与することにも注意する必要があります[41]。

ROS / RNSの激しい急激な上昇は、フリーラジカルカスケードの開始を介して細胞構造に損傷を与え、リン脂質膜の完全性を破ります。このような反応性求電子種の上昇は、グリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ（GAPDH）などの必須代謝タンパク質の修飾にも関与している可能性があります。

これらの作用はしばしば酵素活性の停止[42]につながり、細胞の本質的なエネルギー生成プロセスの変動または妨害につながります。これは、病原体の侵害に対する身体の防御に不可欠です。

7.現在の治療戦略

COVID-19の治療に世界的に推奨されている特定の抗ウイルス薬や開発されたワクチンはありません[12]。しかし、複数の戦略が世界中で実施されており、その多くには補足表1に記載されている薬剤の組み合わせが含まれています。これらの抗ウイルス療法に加えて、COVID-19の院内治療には、通常、鼻カニューレによって提供されるO2療法の要件が含まれることがよくあります。いくつかの呼吸器症状の場合、または重大な場合には、侵襲的で不安定な挿管法も必要になる場合があります[25]。このような状況では、H2はアナキンラ（IL-1受容体拮抗薬）やトシリズマブ（IL-6阻害薬）などの他の治療法と組み合わせて使用する必要があります。またはO2と組み合わせて、H2を考慮すると、補完的な回復分子である可能性があります。同様に、H2はサイトカインの調節と調節（すなわち、産生と結果）を助けることができるので、そのような標的免疫調節薬と組み合わせて使用するのに適しています。

8.H2-何ができるか

原子状水素は周期表の最初の元素であり、宇宙で最も軽い元素です。 それは反応性フリーラジカルであり、それ自体、他の原子と結合してさまざまな分子や化合物を形成することによって、その分子形態でのみ地球上に存在することができます。 ラジカルが別の水素原子と結合すると、分子量が2.016 g / molの二原子ガス（H2）である水素分子を形成します[43]。 その低分子量、小さなサイズ、および無極性の性質の結果として、H2は非常に拡散性が高く、血液/脳関門、脂質膜、細胞質ゾル液を通過して細胞小器官に浸透することができます。 H2のこれらの特性は、従来の抗酸化剤がこれらの能力を欠いていることを考えると非常に好ましいと見なされ、したがって、治療効果が高い可能性があります[44]。

H2の有益な性質は、8気圧で2.5％O2：97.5％H2の投与量の高圧水素療法がマウスモデルの扁平上皮癌を軽減できることを実証したDoleら（1975）によって最初に認識されました[45]。また大沢らが2007年に、H2が選択的な抗酸化作用を持ち、非シグナル伝達ROS / RNSの減少を促進し、H2活性の分子メカニズムが解明され始めたことを示しました[8]。この分野で進行中の研究により、H2は核因子赤芽球2関連因子2（Nrf2）を活性化する特性を示すことが明らかになりました。これは、シス作用性酵素である抗酸化応答エレメント（ARE）に結合することによって遺伝子転写を誘導することが知られているタンパク質です。 -200を超える細胞保護ペプチド、タンパク質、および酵素の結果として生じる発現の原因となるハンサー配列[46]。パートナータンパク質KEAP1から放出されると、Nrf2は核に移行していくつかの遺伝子の転写を作動させることができ、遺伝子産物の多くは抗酸化能を持っています[46]。これらには、過酸化水素（H2O2）を除去するカタラーゼ（CAT）が含まれます。スーパーオキシドを除去するスーパーオキシドジスムターゼ（SOD）。ヘムオキシゲナーゼ（HO-1）やグリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ（GAPDH）など、他の複数の酵素は、細胞の酸化還元環境の影響を受ける可能性があります[47]。さらなる研究はまた、水素療法が呼吸器、代謝、および神経疾患を含む複数の疾患モデルにおいて抗アポトーシスおよび抗炎症効果を有することを指摘していません[48–50]。不思議なことに、現代の研究では、H2にはさまざまなホルミシス効果があることも指摘されています[51]。たとえば、H2は最初に遺伝子発現を増強する可能性があります-NF-κBの発現-前述のサイトカイン、ケモカイン、および造血成長因子を含む炎症誘発性分子の発現を調節する責任がある重要な転写因子[47]。これらのプロセスが発生する方法はまだ十分に定義されていませんが、H2がそのようなタンパク質やペプチドと相互作用する正確なメカニズムを詳細に観察することは非常に有利です。
細胞ストレスの時期、特にウイルスや呼吸器感染症では、白血球、主にマクロファージや好中球が有毒な化学物質を放出し、侵入する病原体や機能不全の細胞に損傷を与えます[52]。 NOX複合体は免疫細胞の膜上で集合し、電子（eˉ）を液胞に押し込み、O2をスーパーオキシドアニオン（O2˙ˉ）に還元し、ファゴリソソーム内のプロトンの電子結合移動を介してpHを変化させます。しかし、酸化的バーストは感染した組織に限定されず、多くの場合、病原体の望ましい破壊だけでなく、隣接する健康な細胞への損傷ももたらします。これは、病理学的プロセスの根底にあるその後の過炎症と酸化の増加をもたらし、重度のCOVID-19感染を悪化させます。これは、ROS産生の増強だけでなく、臨床例で指摘されているように、BALF、肺浸潤、およびII型細胞過形成の増加にも寄与します[39]。タイプII細胞過形成は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）経路の活性の増加によって悪化する可能性があります-成長因子の遺伝子転写の増加に関与します-tors。重要なことに、H2は、p65、TNF-α、およびIL-1βのタンパク質レベルを低下させ、ERK、JNK、およびp38が関与するさまざまなMAPKカスケードを抑制することが知られています[53]。炎症プロセスは自然免疫応答であり、細胞の酸化還元の不均衡によって開始され、確実に攪拌されます。自然免疫反応には、上記の感染のセクションで前述したリンパ球だけでなく、補体タンパク質、炎症性サイトカイン、IgM抗体の産生と放出も含まれ、これらはすべてROSの迅速な産生に寄与します[53、 54]。 XiaらによるB型肝炎感染（HBV）の初期の研究。 [55]は、1日あたり1200〜1800 mlの水素リッチウォーター（HRW）を6週間連続で投与すると、酸化ストレスの血清マーカー（キサンチンオキシダーゼ[XOD]、マロンジアルデヒド[MDA]）が減少し、抗酸化状態が増加することを示しました（グルタチオンS-トランスフェラーゼ[GST]、SOD）[55]。裏付けとなる証拠は、H2の吸入が、虚血再灌流を伴う肝臓切除に関連する酸化ストレスおよび炎症マーカー（それぞれ、MDA、GSHおよびIL-1、IL-6、TNF-α、CRP）を特異的に抑制できることも詳述しています。傷害が発生します[56]。これらの発見は、組織学的に、そしてブタの疾患モデルにおける酸化ストレスの直接測定によって確認された[56]。
しかし、COVID-19の出現によって引き起こされた世界的な危機にとって重要なのは、ヒトの呼吸器疾患へのH2の適用が急性および有害なサイトカインストームを調節する可能性があることを示唆する報告が増えていることです。これにより、逆効果的な炎症反応が効果的に減少し、実質細胞過形成が減少します。これは、ARDS、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、喘息、および人工呼吸器誘発肺損傷の複数のげっ歯類モデルで確認されています[57-59]。同様の齧歯動物モデルを使用して、H2療法は気道抵抗を減少させ、フリーラジカルを減少させ、症候性呼吸困難を減少させることも実証されています[60]。研究はさらに、H2吸入が粘液産生を改善し、サイトカインIL-1β、IL-5、IFγ、およびTNF-αの発現を減少させることができ[39、47]、したがって、H2は理論的に呼吸器症状-COVID-19患者の入院と死亡に関連する症状。
前のセクションで説明したように、サイトカインとケモカインの過剰な産生は、解糖経路の酵素機能に悪影響を与える作用である炎症過程に寄与することが知られています。重度の呼吸器疾患の補助療法としてH2を使用することを含む調査に関連するのは、H2が多くの代謝経路を調節できる特性を持っていることを示唆する証拠の山です[44、61–63]。たとえば、Niu etal。 H2は、炎症によって誘発された生物学的スイッチを酸化的リン酸化（ミトコンドリア内でかなりの量のATPを生成するOXPHOS）から解糖を介したATPの生成の効率は低いが加速されたものに逆転させると報告しました[64]。および細胞ストレスイベント。さらに、代謝調節不全は、炎症反応を誘発および強化することが知られており、相乗的に作用すると、酸素の利用可能性の低下およびその後の低酸素症を引き起こす可能性があります。生物学的に利用可能なO2の欠如は、好気性呼吸から嫌気性呼吸へのシフトをさらに引き起こします。これは、病気やウイルス感染と戦う際の細胞エネルギーの重要な要因です[61、62]。重要なことに、OXPHOSから嫌気性解糖への変換は、調節性および防御性の生体分子の本質的な合成および活性化に利用可能なATPの減少を引き起こし、重度および急性の呼吸器感染症に対する防御に不可欠です。より広い肺の状態に関心があるのは、H2がマウスモデルでタバコの煙によって誘発される肺気腫から保護することが知られている[57]。 ここで、H2の摂取は、リン酸化ヒストン（H2AX）や8-ヒドロキシ-2-デオキシグアノシン（8OH-dG）などの生物学的マーカーと老化のより低いマーカー（例、β-ガラクトシダーゼ、p16）の減少によって決定されるDNA損傷を軽減することが示されました 、およびp21）、肺コンプライアンスの回復をもたらします[57]。 HRWの消費に関するさらなる研究は、H2が肺からの微細な炭素粒子の除去を増加させ、それによって細胞膜の脂質過酸化を阻害し、肺損傷を軽減することを示しています[65]。 さらに、寺崎ら。 H2の吸入と並行したHRWの消費は、III型コラーゲン沈着の減少を介して、照射された肺組織における肺炎の長期的影響から保護し、侵入者の組織損傷のリスクを打ち消すことに留意した[66]。

9.H2の提案された配信メカニズム

潜在的に、臨床現場での水素投与には3つのルートがあります。つまり、HRWの摂取、H2ガスの吸入、および水素リッチ生理食塩水（HRS）の静脈内注入です。これらの可能な適用方法のうち、HRSの注入は、急性肺損傷（ALI）やARDS [67、68]を含む多くの肺の状態に有益な効果があると特定されています。 COVID-19感染[69]。特に興味深いのは、H2が抗アポトーシス、抗炎症、抗酸化剤であることを実証する調査です[2、3]。これらの報告の多くは、炎症性サイトカイン産生の有意な減少、好中球浸潤の減少、およびDNA酸化の減少について説明しています。これは、炎症とアポトーシスのプロセスをそれぞれ遅らせるp38 / MAPKとBim / Baxの活性化の調節を含む複数のメカニズムによって達成されます[68、69]。肺障害に対するH2の影響を分析する際にも興味深いのは、接着分子であるクローディン-5タンパク質などの重要なタンパク質の下流産生に関与する細胞保護P13K / Akt経路の誘導を証明する広範な報告です。内皮透過性から保護し、ALIおよびARDSにおける蓄積性H2Oの排出に不可欠な役割を果たすアクアポリン1および5 [70–74]。あるいは、HRWは、純粋なH2ガスを水や飲料に注入することによって、または電気分解によって生成することができます。また、非イオン性金属マグネシウム（Mg）とH2Oの間の反応によって日常的に形成され、Mg + 2H2O→Mg（OH）2 + H2の式に従って水酸化マグネシウムと水素分子の両方を生成します。商業的には、7 mg / Lを超えるH2を送達できるマグネシウム反応に基づく携帯用錠剤[74]から、すぐに飲めるH2注入飲料[75]まで、さまざまな水素製品が市場に出回っています。大きくて静的な、または多目的で小さくて持ち運び可能なボットに組み込むことができる水素水機械技術もあります。ただし、顧客は、多くの製品が宣伝どおりに機能しないか、臨床研究で使用されるものと同様のH2の用量を提供しない可能性があることに注意する必要があります。
最後に、別の投与方法はH2ガスの吸入です。これにより、肺実質への直接輸送が可能になり、酸水素混合物中のO2療法と簡単に組み合わせることができます。ここで、ガス状のH2は、蒸留水を必要とするプロトン交換膜を使用する技術を利用するか、水酸化ナトリウム/水酸化カリウムや重炭酸塩などの電解質が豊富なH2Oを電気分解することによって生成できます。あるいは、2〜4％のH2、21％のO2、および残りの窒素を含む、事前に混合された医療グレードの空気のタンクも使用されます[76]。方法に関係なく、ガスは鼻カニューレまたはフェイスマスクを介して送達することができます。このアプローチにより、臨床医は、肺内の最適なガス交換を確保するために必要な両方の酸素を効果的に投与できると同時に、前述の細胞保護メカニズムを介した高酸素誘発性のROS / RNS蓄積の可能性を制限できます。高酸素症は、上皮の気管支肺異形成症を悪化させることが知られている状態であり、II型肺胞細胞のCOVID-19患者にとって重要です[77]。 O2と組み合わせて、または排他的なH2アプリケーションを介したH2の吸入は、HO-1、Nrf2、および抗酸化分子（SOD、CATなど）のアップレギュレーション発現、P13K / Akt下流イベントの活性化を含む多数の細胞保護特性を示します、およびNF-κB、TNF-α、およびIL-1βが関与する炎症誘発性経路の阻害[77-79]。人工呼吸器によって誘発された肺損傷のモデルにおいて、Huang等。 H2ガス雇用に対する潜在的なホルモン効果について説明しました。H2アプリケーションは、投与後最初の1時間でNF-κBの利用可能性を最初に高めることにより、上皮アポトーシスを大幅に減少させました。しかし、投与の2時間後にテストした場合、NF-κBレベルは、アポトーシス促進マーカー（BAXなど）および浮腫のレベルの低下とともに大幅に低下しました[79]。

10.結論と推奨事項

H2の主な標的はとらえどころのないままですが、水素処理の安全性と有効性の両方を詳細に説明する証拠が急速に拡大しています。特に重要なのは、新しいSARS-CoV-2の出現により、H2が肺の炎症性疾患のモデルに有益な効果をもたらす可能性があるという報告と、恐らくは有害なサイトカインストームの軽減を詳述する報告です。有害なROS / RNS（OH˙やONOOˉなど）の減少と複数の代謝経路の調節を介して。これらは、COVID-19の病原性における重要な要因であり、レドックス環境の改善は、脆弱な患者の重篤な症状の発症を軽減する可能性があります。
その結果、呼吸興奮薬の投与量で無害であることが示されているH2の適用は、重症患者に対するCOVID-19の治療におけるO2吸入への効果的な補助薬を提供する可能性があります。この方法は、中華人民共和国[10]で推奨され、実践されており、酸素/水素混合ガスは呼吸困難を大幅に軽減することが知られています[80]が、他の場所では広く使用されていません。現在までに、COVID-19感染症の治療にオキシ水素を使用した1つの臨床試験のみが米国国立医学図書館に登録されており、さらに4つの臨床試験がCentre for Evidence-Based Medicine（CEBM）に登録されています。 [81]。したがって、この前例のない世界的大流行に照らして、ウイルス感染の差し迫った脅威だけでなく、肺炎、喘息、COPDなどの他の炎症性呼吸器疾患に対するH2の影響をさらに調査することが賢明です。および嚢胞性線維症。 H2はNO•[75]と相乗的に作用して、心臓梗塞の動物モデル中のROS過負荷および顆粒球浸潤と戦うことも実証されているため[82]、水素療法と他のiatricガス。
H2の吸入は、COVID-19の中等度/重度の症状を持つ患者にとってより効果的な送達メカニズムであるというのが著者の意見です。また、注目に値するのは、現在、すべてではありませんがほとんどの臨床試験がH2の吸入に基づいており、これも中華人民共和国国家保健委員会が推奨する好ましい送達方法です[10]。ただし、パーキンソン病などの一部の症例では、HRWが疾患の進行に対してより効果的であることが実証されています[44]。したがって、この総説の著者は、H2投与の最良の方法を決定するために複数の臨床研究が必要であることも示唆しています。臨床現場でのH2の有用性に関する将来の研究では、この安価で効果的な資源を複数の肺疾患の補助治療として採用することを視野に入れて、水素療法の持続可能性についても考察したいと思うかもしれません。